De in Amerika gebouwde waterweg over de landengte van Panama, die de Atlantische en Stille Oceaan verbindt, wordt ingehuldigd met de doorgang van het Amerikaanse schip Ancon, een vracht- en passagiersschip.
De stormloop van kolonisten naar Californië en Oregon in het midden van de 19e eeuw was de eerste aanzet voor het verlangen van de VS om een kunstmatige waterweg te bouwen in Midden-Amerika. In 1855 voltooiden de Verenigde Staten een spoorweg over de landengte van Panama (toen een deel van Colombia), waardoor verschillende partijen werden gevraagd plannen voor kanaalbouw voor te stellen. Uiteindelijk verleende Colombia rechten om het kanaal te bouwen aan Ferdinand de Lesseps, de Franse ondernemer die het Suezkanaal in 1869 had voltooid. De bouw van een kanaal op zeeniveau begon in 1881, maar onvoldoende planning, ziekte bij de arbeiders en financiële problemen reed Lesseps 'bedrijf in faillissement in 1889. Drie jaar later verwierf Philippe-Jean Bunau-Varilla, een voormalige hoofdingenieur van de kanaalwerken en een Frans staatsburger, de activa van het ter ziele gegane Franse bedrijf.
Tegen de eeuwwisseling werd alleen het bezit van het Isthmische kanaal noodzakelijk voor de Verenigde Staten, die aan het einde van de Spaans-Amerikaanse oorlog een overzees rijk hadden verworven en de mogelijkheid zochten om oorlogsschepen en handel snel te verplaatsen tussen de Atlantische Oceaan en de Stille Oceaan oceanen. In 1902 gaf het Amerikaanse congres toestemming voor de aankoop van het Franse kanaalbedrijf (in afwachting van een verdrag met Colombia), en wees het geld toe voor de bouw van het kanaal. In 1903 werd het Hay-Bunau Varilla-verdrag getekend met Columbia, waardoor het Amerikaanse gebruik van het grondgebied werd verleend in ruil voor financiële compensatie. De Amerikaanse senaat heeft het verdrag geratificeerd, maar de Colombiaanse senaat, die vreesde voor een verlies van soevereiniteit, weigerde.
Als antwoord gaf president Theodore Roosevelt stilzwijgende goedkeuring aan een Panamese onafhankelijkheidsbeweging, die grotendeels werd gebouwd door Philippe-Jean Bunau-Varilla en zijn kanaalmaatschappij. Op 3 november 1903 gaf een factie van Panamanians een onafhankelijkheidsverklaring af van Colombia. De door de VS beheerde spoorweg verwijderde zijn treinen van het noordelijke eindpunt van Colón, waardoor Colombiaanse troepen werden gestrand die werden gestuurd om de opstand te verpletteren.Andere Colombiaanse troepen werden ontmoedigd om naar Panama te marcheren door de komst van het Amerikaanse oorlogsschip Nashville.
Op 6 november erkenden de Verenigde Staten de Republiek Panama en op 18 november werd het Hay-Bunau-Varilla-verdrag getekend met Panama, waardoor de VS het exclusieve en permanente bezit van de Panamakanaalzone kreeg. In ruil daarvoor ontving Panama $ 10 miljoen en een lijfrente van $ 250.000 die negen jaar later begon. Het verdrag werd onderhandeld door de Amerikaanse minister van Buitenlandse Zaken John Hay en Bunau-Varilla, die volmacht had gekregen om namens Panama te onderhandelen. Vrijwel onmiddellijk werd het verdrag door veel Panamanians veroordeeld als een inbreuk op de nieuwe nationale soevereiniteit van hun land.
In 1906 besloten Amerikaanse ingenieurs over de bouw van een sluiskanaal en de volgende drie jaar werden besteed aan de ontwikkeling van bouwfaciliteiten en het uitroeien van tropische ziekten in het gebied. In 1909 begon de eigenlijke bouw. In een van de grootste bouwprojecten aller tijden hebben Amerikaanse ingenieurs bijna 240 miljoen kubieke meter aarde verplaatst en bijna $ 400 miljoen besteed aan de aanleg van het 40-mijl lange kanaal (of 51 mijl lang, als de verdiepte zeebodem aan beide uiteinden van het kanaal wordt in aanmerking genomen). Op 15 augustus 1914 werd het Panamakanaal geopend voor verkeer.
Panama drong later aan om het Hay-Bunau-Varilla-verdrag in te trekken en in 1977 ondertekenden de Amerikaanse president Jimmy Carter en de Panamese dictator Omar Torrijos een verdrag om tegen het einde van de eeuw het kanaal naar Panama over te slaan. Een vreedzame overdracht vond plaats op 31 december 1999 om 12.00 uur.
